Улица получила название по церкви Спиридона, епископа Тримифунтского на Козьем болоте (известна с 1627 года, разобрана в 1930 году). Возникла еще при Иване Грозном, в середине ХVI века. В то время это была пустынная болотная - местность с обилием диких коз (их приручали и пасли на Козьем болоте). Церковь не случайно названа именем Спиридона, этот святой в молодости был пастухом. В 1744 году на Спиридоновке стояли 42 двора. На левой стороне выделялся огромный двор тайного советника Лариона Воронцова - родоначальника графов Воронцовых. Пожар 1812 года почти полностью истребил деревянную застройку улицы. На плане Москвы 1850 года обозначены лишь три каменных дома и каменная церковь. До 1941 года улица называлась Спиридоньевской, в 1941 - 1994 гг - улица Алексея Толстого, в память знаменитого писателя, жившего здесь. В сквере перед домом №8 - памятник А. А. Блоку . Установлен в 1993 году (скульптор О. К. Комов, архитектор В. В. Красильников). Из романа М. Булгакова «Мастер и Маргарита»: «Тройка мигом проскочила по переулку и оказалась на Спиридоновке. Сколько Иван не прибавлял шагу, расстояние между преследуемыми не сокращалось. И не успел поэт опомниться, как после тихой Спиридоновки очутился у Никитских ворот, где положение его ухудшилось».

Из воспоминаний актрисы Алисы Коонен: «Спиридоновка была моей самой любимой улицей. Извозчики называли ее барской. Ни одного магазина, маленькие особняки с обеих сторон, на углу церковь с большим садом, напротив дворец Морозова, за его оградой сквозь заснеженные деревья мерцали в темноте освещенные окна. Улица по тому времени казалась широкой»